Het gebruik van anti-infectieuze geneesmiddelen voor chemotherapie bij patiënten met nier- en leverinsufficiëntie

In het geval van een verminderde leverfunctie - het belangrijkste metaboliserende orgaan - kan de inactivering van bepaalde antibiotica (macroliden, lincosamiden, tetracyclines, enz.) Aanzienlijk worden vertraagd, wat gepaard gaat met een verhoging van de concentratie van geneesmiddelen in het bloedserum en een verhoogd risico op hun toxische effecten. Bovendien loopt de lever zelf bij leverfalen het risico op ongewenste effecten van dergelijke AMP's, wat leidt tot verdere disfunctie van hepatocyten en een bedreiging vormt voor de ontwikkeling van hepatisch coma. Bij klinische en laboratoriumtekenen van leverfalen (verhoogde bilirubinespiegels, transaminaseactiviteit, veranderingen in cholesterol, eiwitmetabolisme) voor AMP's die in de lever worden gemetaboliseerd, moet daarom een ​​dosisverlaging worden gegeven. Er zijn echter geen uniforme aanbevelingen voor de correctie van het doseringsregime en duidelijke criteria die de mate van dosisverlaging bepalen afhankelijk van de ernst van de manifestaties van leverfalen. In elk specifiek geval moeten de risico's en voordelen van het beoogde gebruik van AMP worden vergeleken.

Een vertraagde uitscheiding van AMP's en hun metabolieten bij nierfalen verhoogt het risico van hun toxische effecten op zowel individuele systemen als op het lichaam als geheel. Meestal worden het centrale zenuwstelsel, de hematopoëtische en cardiovasculaire systemen aangetast. De uitscheiding van AMP's en hun metabolieten in de urine hangt af van de toestand van glomerulaire filtratie, tubulaire secretie en reabsorptie. Bij nierfalen kan de halfwaardetijd van veel AMP's verschillende keren worden verlengd. Voordat geneesmiddelen worden voorgeschreven die actief in de urine worden uitgescheiden (aminoglycosiden, β-lactams, enz.), Is het daarom noodzakelijk om de creatinineklaring te bepalen en, als deze afneemt, de dagelijkse doses antibiotica te verlagen of de intervallen tussen individuele injecties te verlengen. Dit is vooral het geval bij ernstig nierfalen met uitdroging, wanneer zelfs de eerste dosis moet worden verlaagd. In sommige gevallen, als er sprake is van ernstig oedeem, kan de gebruikelijke (of zelfs enigszins overschatte) aanvangsdosis nodig zijn, waardoor de overmatige distributie van het geneesmiddel in lichaamsvloeistoffen kan worden overwonnen en de gewenste concentratie (bacteriedodend of bacteriostatisch) in het bloed en de weefsels kan worden bereikt..

De tabel toont de doses AMP, afhankelijk van de ernst van nierinsufficiëntie. Sommige medicijnen zijn niet in de tabel opgenomen en een beschrijving van de doseringsmethode wordt gegeven in de informatie over het bijbehorende AMP.

Tafel. Dosering van anti-infectieuze geneesmiddelen bij patiënten met nier- en leverinsufficiëntie
Een drugDosisaanpassing voor creatinineklaring *De dosering moet worden aangepast in geval van leverfalen **
> 50 ml / min10-50 ml / min80 ml / min - 100% elke 6-12 uur
50-80 ml / min - 100% eenmaal per 24-72 uur
100% eens in de 3-7 dagen100% eens per 7-14 dagen-
Teicoplanin> 60 ml / min - 100% elke 24 uur In het bereik van 40-60 ml / min - 100% elke 24 uur gedurende 4 dagen, daarna 50% elke 24 uur0,8 x serumcreatinine (μmol / l)

Vrouwelijke creatinineklaring = 0,85 x mannelijke creatinineklaring

Medicinale leverschade bij gebruik van antibacteriële middelen

Er wordt rekening gehouden met de epidemiologie, mechanismen en risicofactoren van hepatotoxische reacties op geneesmiddelen, klinische en morfologische manifestaties van leverbeschadiging door geneesmiddelen veroorzaakt door antibacteriële middelen..

Epidemiologie, mechanismen en risicofactoren van hepatotoxische reacties op geneesmiddelen, klinische en morfologische presentaties van medicinale leverbeschadigingen veroorzaakt door geneesmiddelen zijn beoordeeld.

Hepatotoxische reacties op medicijnen (medicijnen) nemen een belangrijke plaats in in de structuur van drugsgerelateerde morbiditeit en mortaliteit in de bevolking en zijn de belangrijkste reden voor het nemen van regelgevende beslissingen met betrekking tot medicijnen, waaronder het terugroepen van de markt [1, 2]. Acute medicijnschade aan de lever (DIL) kan meer dan 1200 medicijnen veroorzaken [3], waarvan 200 potentieel hepatotoxisch zijn [4]. Volgens farmaco-epidemiologische studies wordt DILI meestal veroorzaakt door paracetamol, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), antimicrobiële geneesmiddelen en geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel aantasten, wat niet alleen te wijten is aan hun potentiële hepatotoxiciteit, maar ook aan wijdverbreid gebruik [5, 6]. In de afgelopen jaren is als gevolg van een toename van de consumptiegroei een toename van DILI's veroorzaakt door kruidenpreparaten en voedingssupplementen overal ter wereld waargenomen [5-7].

Epidemiologie van DILI met het gebruik van antibacteriële geneesmiddelen

In de Verenigde Staten wordt 45,5% van alle DILI's en 46,0% van de gevallen van door geneesmiddelen veroorzaakt leverfalen veroorzaakt door antimicrobiële geneesmiddelen [5, 9]. Onder hen behoort de leidende plaats als oorzaak van DILI tot de veel gebruikte antibacteriële middelen, waaronder anti-tuberculose, amoxicilline / clavulanaat en flucloxacilline [9].

De meeste door antibiotica veroorzaakte hepatotoxische reacties zijn asymptomatisch en van voorbijgaande aard [10]. De incidentie van ernstige hepatotoxische reacties met antibacteriële middelen is over het algemeen minder dan 5 per 100.000 recepten [11]. Gevallen van leverfalen bij de behandeling van de meeste geneesmiddelen, met uitzondering van trovafloxacine en telitromycine die uit de handel worden genomen, ontwikkelen zich uiterst zelden.

Mechanismen en risicofactoren voor hepatotoxiciteit

Een aantal antibacteriële geneesmiddelen kan dosisafhankelijke toxische leverschade veroorzaken, die kan optreden bij zowel een hoge enkelvoudige dosis als bij een hoge cumulatieve dosis die zich ophoopt in het lichaam bij langdurig gebruik van het geneesmiddel. Dosisafhankelijke DILI's werden het vaakst waargenomen bij intraveneuze toediening van hoge doses tetracyclines, vooral tijdens de zwangerschap of in de postpartumperiode [12], maar de eigen levertoxiciteit is tot op zekere hoogte kenmerkend voor andere groepen antibacteriële geneesmiddelen. De meeste DILI's die ontstaan ​​bij het gebruik van antibacteriële middelen zijn echter idiosyncratisch [5].

Aangenomen wordt dat de basis van idiosyncratische reacties een genetische aanleg is die geassocieerd is met polymorfisme van meerdere genen die de activiteit reguleren van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme en transport van geneesmiddelen, de aanwezigheid van bepaalde HLA-antigenen, overproductie van cytokines en mitochondriale DNA-mutaties [13]. In het bijzonder wordt deze aanname ondersteund door een sterke correlatie tussen de aanwezigheid van het HLA-B * 5701-allel en door flucloxacilline geïnduceerde leverschade [14]. De ontwikkeling van DILI lijkt echter een combinatie van verschillende risicofactoren te vereisen, waaronder niet-genetische. Deze laatste omvatten geslacht, leeftijd, voedingstoestand van de patiënt, alcoholgebruik, de aanwezigheid van aanvankelijke leverschade en bijkomende ziekten (bijv. Diabetes mellitus en HIV-infectie), de mate en het verloop van het geneesmiddelmetabolisme, geneesmiddelinteracties [13, 15]. Opgemerkt moet worden dat niet alle bovengenoemde risicofactoren voor idiosyncratische DILI (iDI) algemeen worden erkend; de rol van sommige van hen, bijvoorbeeld chronisch alcoholgebruik, de aanwezigheid van bijkomende ziekten en zelfs initiële leverschade, blijft ter discussie staan..

Idiosyncratische reacties, in tegenstelling tot reacties die worden veroorzaakt door het eigen toxische effect van het geneesmiddel, worden als dosisonafhankelijk beschouwd. Dit geldt echter alleen binnen bepaalde grenzen. Het verband tussen de dagelijkse dosis geneesmiddelen en de incidentie van ILI is in ten minste twee onderzoeken vastgesteld [16]. In het bijzonder werd aangetoond dat geneesmiddelen die worden voorgeschreven in doses van minder dan 10 mg / dag zelden ILI veroorzaken [17], en de resultaten van de analyse van 598 gevallen van ILI suggereren dat de incidentie van deze complicatie, evenals de ongunstige uitkomsten ervan, significant afneemt in het geval van als de dagelijkse dosis van het medicijn niet hoger is dan 50 mg [18]. Bovendien was 81% van alle gevallen van acuut geneesmiddelgeïnduceerd leverfalen (met uitzondering van gevallen die verband hielden met het gebruik van paracetamol) in de Verenigde Staten waarbij levertransplantatie nodig was, te wijten aan geneesmiddelen die in een dosis van meer dan 50 mg / dag werden gebruikt [19].

Een van de belangrijkste mechanismen van de ontwikkeling van DILI is de vorming van reactieve metabolieten van geneesmiddelen die in staat zijn zich te binden aan endogene macromoleculen en een direct toxisch of indirect immunologisch effect op de lever hebben [10]. Dit wordt ondersteund door de resultaten van een recente Amerikaanse studie waarin het risico op hepatotoxiciteit werd geanalyseerd met de 207 meest voorgeschreven orale medicatie [18, 20]. Het bleek dat het gebruik van geneesmiddelen, die voor meer dan 50% in de lever worden gemetaboliseerd, significant vaker wordt geassocieerd met een verhoging van het niveau van alanineaminotransferase (ALT) met meer dan 3 keer in vergelijking met de bovengrens van normaal, leverfalen, levertransplantatie en sterfgevallen dan het gebruik van geneesmiddelen. met een minder intensief metabolisme. Bij gebruik van 12 geneesmiddelen die niet in de lever worden gemetaboliseerd, waaronder de antibiotica cefdinir, cefprozil, cephalexin en cefuroxim, zijn er geen gevallen van leverfalen of -transplantatie, evenals fatale DILI's, vastgesteld. Bovendien zijn er aanwijzingen voor de relatie tussen cytochroom P450-iso-enzymen, die betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen, en de ontwikkeling van DILI. Deze laatste veroorzaken vaker geneesmiddelen die biotransformatie ondergaan met deelname van CYP 2C9 en CYP 2C19 dan CYP3A en CYP2D6 [16, 21]. Sommige geneesmiddelen kunnen het hepatotoxische potentieel van andere geneesmiddelen veranderen door cytochroom P450-enzymen te induceren of te remmen, wat leidt tot de accumulatie van toxische metabolieten [2]. De krachtigste enzyminductoren zijn rifampicine en anti-epileptica, evenals alcohol en roken. Remming van leverenzymen kan worden veroorzaakt door 14-ledige macroliden (erytromycine, claritromycine), antischimmelmiddelen en antiretrovirale geneesmiddelen uit de groep van proteaseremmers. Een klassiek voorbeeld van DILI dat optreedt tegen de achtergrond van dergelijke geneesmiddelinteracties is hepatitis met het gecombineerde gebruik van isoniazide en rifampicine [22]. Bij gebruik van een combinatie van twee hepatotoxische geneesmiddelen kan het risico op DILI 6 keer toenemen [23].

Klinische en morfologische manifestaties van medicinale leverschade veroorzaakt door antibacteriële middelen

Klinische en morfologische manifestaties van DILI variëren van asymptomatische verhoging van leverenzymen tot fulminante insufficiëntie en gedecompenseerde levercirrose. Acute DILI wordt gewoonlijk onderverdeeld in drie hoofdvormen: hepatocellulair, cholestatisch en gemengd. Volgens het Zweedse register van bijwerkingen is de hoogste mortaliteit (12,7%) kenmerkend voor de hepatocellulaire vorm van laesie, gevolgd door de cholestatische vorm (7,8%) en gemengd (2,4%) [24]. Opgemerkt moet worden dat hetzelfde medicijn verschillende vormen van DILI kan veroorzaken. Een prospectieve analyse van 69 gevallen van hepatotoxiciteit veroorzaakt door amoxicilline / clavulanaat toonde aan dat de vorm van DILI kan afhangen van de gebruiksduur: het hepatocellulaire type laesie overheerst in de eerste week van de behandeling, cholestatisch in de tweede of derde week en gemengd met langere therapie [25].

Chronische leverbeschadiging kan optreden bij 5-6% van de patiënten [26]. In sommige gevallen wordt chroniciteit waargenomen, zelfs in het geval van tijdige stopzetting van de medicatie, maar de belangrijkste risicofactor is blijkbaar het voortdurende gebruik van medicijnen in de aanwezigheid van tekenen van leverdisfunctie [27].

Beta-lactam-antibiotica

Penicillines veroorzaken voornamelijk hepatocellulaire laesies van de lever, hoewel er ook gevallen van cholestase met ductopenie zijn beschreven bij het gebruik ervan [10]. Cholestatische hepatitis is typischer voor semi-synthetische antistafylokokken oxypenicillines (flucloxacilline, oxacilline, enz.). DILI's zijn uiterst zeldzaam bij behandeling met ampicilline en zelden bij benzylpenicilline, fenoxymethylpenicilline en amoxicilline [10]. Volgens de farmacovigilantiegegevens van het VK varieert de frequentie van hepatotoxische reacties op amoxicilline van 0,1-0,2 tot 3,0 per 100.000 recepten [12, 40].

Amoxicilline / clavulanaat en flucloxacilline hebben het hoogste potentieel voor hepatotoxiciteit onder penicillines. Het risico op levertoxiciteit bij het gebruik van amoxicilline / clavulanaat is 5-9 keer hoger dan dat van amoxicilline [40-42], 13-23% van alle gedetecteerde door antibiotica geïnduceerde leverlaesies zijn geassocieerd met het gebruik ervan [1, 25, 42, 43]. In een grote populatie-gebaseerde case-control studie in het VK was de aangepaste odds ratio (OR) voor het ontwikkelen van hepatotoxische reacties bij gebruik van amoxicilline / clavulanaat (vergeleken met geen antibiotische therapie) 94,8 (95% BI 27,8-323,0) [23]. Volgens Oostenrijkse experts is de frequentie van hepatotoxische reacties van amoxicilline / clavulanaat 17 per 100.000 voorschriften en hoger dan die van trovafloxacine (5,6: 100.000) en telithromycine die uit de handel worden genomen en (5,5: 100.000), waarvan het gebruik in verband met hepatotoxiciteit beperkt door regelgevende instanties in veel landen [2]. De belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van DILI bij behandeling met amoxicilline / clavulanaat zijn leeftijd ouder dan 65 jaar, evenals lange en herhaalde behandelingen [25, 40]. In het geval van een combinatie van beide risicofactoren kan de incidentie van acute DILI 1 op de 1000 patiënten bereiken [40]. Amoxicilline / clavulanaat is ook de leider onder de antibiotica wat betreft ziekenhuisopnames in verband met DILI [1]. Geelzucht bij het gebruik van amoxicilline / clavulanaat ontwikkelt zich met een frequentie van 9,91 gevallen per 100.000 behandelingen [44]. Risicofactoren voor de ontwikkeling zijn onder meer vrouwelijk geslacht en ouderdom..

Klinische en morfologische manifestaties van DILI tijdens de behandeling met amoxicilline / clavulanaat, zoals hierboven vermeld, kunnen afhangen van de duur van de behandeling en van de leeftijd - hepatocellulaire laesies zijn meer typisch voor jonge patiënten, terwijl voor ouderen - cholestatisch of gemengd zijn [25]. Twee onderzoeken lieten een verband zien tussen het DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 haplotype en door amoxicilline geïnduceerde cholestatische hepatitis [45, 46].

Hoewel de meerderheid van de patiënten een goede prognose heeft voor leverschade veroorzaakt door amoxicilline / clavulanaat, kunnen slechte resultaten (aanhoudende schade, levertransplantatie of overlijden) worden waargenomen bij 7% van de patiënten in een prospectieve studie [25]. Omdat het risico op levertoxiciteit voornamelijk verband houdt met clavulaanzuur, is de maximale dagelijkse dosis voor volwassenen en kinderen ouder dan 12 jaar beperkt tot 600 mg / dag, voor kinderen jonger dan 12 jaar - 10 mg / kg lichaamsgewicht [47].

De frequentie van door flucloxatsalline geïnduceerde leverlaesies is volgens een Britse bevolkingsstudie 1,8 per 100.000 recepten (of 2,6 per 100.000 consumenten) [23], volgens de berekeningen van Oostenrijkse experts - 8,5 per 100.000 recepten [2], de frequentie geelzucht - 3,6 per 100.000 afspraken [44]. Zoals hierboven opgemerkt, is door flucloxacilline geïnduceerde leverschade sterk gecorreleerd met de aanwezigheid van het HLA-B * 5701-allel. DILI ontwikkelt zich tijdens het gebruik van flucloxacilline echter alleen bij een van de 500-1000 dragers van HLA-B * 5701, wat de aanname bevestigt dat een complex effect van genetische en andere risicofactoren noodzakelijk is voor het optreden van hepatotoxiciteit [14].

Het gebruik van cefalosporines, met uitzondering van ceftriaxon, dat pseudolithiasis veroorzaakt (zie tabel "Frequentie en kenmerken van hepatotoxische reacties veroorzaakt door de meest gebruikte antibacteriële middelen [10]" op pagina 32-33), wordt uiterst zelden geassocieerd met hepatotoxische reacties..

Individuele gevallen van acuut leverfalen zijn beschreven bij de behandeling van ceftriaxon, cefuroxim, cefazoline, cefotaxim, evenals carbapenems en aztreonam [2]. Het risico op het ontwikkelen van DILI voor geneesmiddelen die niet in de lever worden gemetaboliseerd, is laag [21].

Macroliden en ketoliden

Macroliden kunnen als veilige geneesmiddelen worden geclassificeerd, aangezien hun hepatotoxisch potentieel, voornamelijk tot uiting komt in cholestatische hepatitis, wordt geschat op 3,6 gevallen per 100.000 patiënten. Gebruik in hoge doses en / of langdurig gebruik kan het risico op leverdisfunctie vergroten [48]. Afhankelijk van het vermogen om te interageren met CYP3A4, kunnen alle macroliden worden onderverdeeld in drie hoofdgroepen: 1) sterke remmers van dit iso-enzym (troleandomycine, erytromycine en claritromycine); 2) geneesmiddelen met een zwakker effect op CYP3A4 (midecamycine, josamycine en roxitromycine) en 3) geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A4 (azitromycine, spiramycine en diritromycine) niet beïnvloeden [49]. De geneesmiddelen van de eerste groep worden gemetaboliseerd met de deelname van CYP3A4 en vormen door N-demethylering reactieve nitrosoalkanen die zich binden aan cytochroom P450. De vorming van een complex tussen de metaboliet en het actieve centrum van het enzym vindt plaats via een covalente binding, wat leidt tot de onomkeerbare remming van de activiteit van de laatste. De medicijnen van de tweede groep vormen in mindere mate complexen, de derde groep vormt helemaal geen complexen met cytochroom. Aangenomen wordt dat het risico op levertoxiciteit als gevolg van de vorming van reactieve metabolieten en geneesmiddelinteracties het hoogst is voor erytromycine en troleandomycine (vooral bij langdurig gebruik en / of bij hoge doses) en verwaarloosbaar voor azitromycine, spiramycine en diritromycine [48].

Verschillende esters van erytromycine hebben een verschillend hepatotoxiciteitspotentieel en zijn, afhankelijk van deze indicator, in de volgende volgorde gerangschikt: ethylsuccinaat> estolaat> stearaat> propionaat [2]. Over het algemeen wordt het risico op hepatotoxische reacties bij het gebruik van erytromycine als vrij hoog ingeschat [50]. In een aantal onderzoeken werd een verhoging van het transaminasegehalte waargenomen bij 15% van de patiënten die meer dan 2 weken erytromycine kregen, hepatitis - bij 2% [51, 52]. In sommige landen met een ontwikkeld geneesmiddelenbewakingssysteem loopt erytromycine, volgens de resultaten van de analyse van spontane meldingen, voor op amoxicilline / clavulanaat, flucloxacilline en andere antibacteriële middelen wat betreft de frequentie van hepatotoxische reacties [53]. Een analyse van de WHO-databank voor geneesmiddelenbewaking, die spontane meldingen ontvangt van bijwerkingen van over de hele wereld, toonde ook aan dat erytromycine, samen met ceftriaxon en minocycline, een van de 15 geneesmiddelen is die het vaakst worden geassocieerd met hepatotoxische reacties bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar., en staat op de tweede plaats (na rifampicine) van de antibiotica die het vaakst DILI veroorzaken bij pasgeborenen [54].

De incidentie van DILI onder invloed van erytromycine, berekend op basis van de resultaten van klinische onderzoeken en farmacovigilantiegegevens, was 3,6 per 100.000 recepten [2, 11]. Vergelijkbare gegevens werden verkregen in een retrospectieve cohortstudie waarin het risico op het ontwikkelen van cholestatische geelzucht in verband met het gebruik van erytromycine werd beoordeeld (3,6 per 100.000 gebruikers) [55].

De prognose voor erytromycine-geïnduceerde DILI is over het algemeen gunstig, en sterfgevallen zijn uiterst zeldzaam [24, 53]. Volgens een Britse studie hebben 2,28 van de 1 miljoen patiënten die een 10-daagse kuur met het medicijn hebben gekregen, ziekenhuisopname nodig voor acute hepatitis [56].

Er zijn minder gegevens over claritromycine, maar gepubliceerde gevallen suggereren dat het een hepatotoxiciteitsprofiel heeft dat vergelijkbaar is met erytromycine en geassocieerd lijkt te zijn met een vergelijkbaar risico op DILI [57, 58]. Met name in een Britse populatieonderzoek was de aangepaste odds ratio voor hepatotoxiciteit met claritromycine zelfs iets hoger dan die voor erytromycine (6,1 versus 5,3) [23]. Vergelijkbare resultaten werden verkregen door Oostenrijkse experts bij het berekenen van de frequentie van claritromycinehepatotoxiciteit per 100.000 voorschriften [2]. Het was 3,8 (vergeleken met 3,6 voor erytromycine). Bij oudere patiënten kan bij gebruik van hoge doses van het geneesmiddel reversibele cholestatische hepatitis ontstaan ​​[57]. Enkele gevallen van fulminant leverfalen, waaronder fatale, zijn beschreven [57-60], evenals overlijden als gevolg van progressieve cholestatische leverschade bij een 59-jarige vrouw met diabetes mellitus en chronisch nierfalen die een korte kuur met claritromycine kreeg (1 g / dagen gedurende 3 dagen) [61]. Aangezien claritromycine, net als erytromycine, een CYP3A4-remmer is, kan het risico op het ontwikkelen van hepatotoxische reacties significant verhoogd zijn in de aanwezigheid van geneesmiddelinteracties, evenals in de achtergrond van een onderliggende leveraandoening [60].

Een ander goed bestudeerd macrolide op het gebied van veiligheid is azithromycine. Samen met erytromycine en claritromycine is het een van de meest gebruikte geneesmiddelen in deze groep ter wereld, en in sommige landen loopt het aanzienlijk voor op andere macroliden in termen van consumptie. In 2009 stond azithromycine in de VS bijvoorbeeld op de 5e plaats van alle geneesmiddelen wat betreft het aantal recepten (53,8 miljoen recepten) [62].

Door zijn chemische structuur is azithromycine een azalide (macrolide met 15 leden) en heeft het een aantal voordelen ten opzichte van andere macroliden, ook in termen van mogelijke levertoxiciteit. Naast een onbeduidend metabolisme en een verwaarloosbaar risico op geneesmiddelinteracties, wordt dit ook geassocieerd met een significant lagere (cumulatieve) dosis azithromycine in vergelijking met andere macroliden. Voor luchtweginfecties is de kuurdosis erytromycine bijvoorbeeld 14.000-20.000 mg, claritromycine - 7.000-10.000 mg, josamycine - 10.500-15.750 mg, terwijl azitromycine - 1.500 mg.

Het lage potentieel van azitromycine levertoxiciteit wordt bevestigd door de resultaten van farmaco-epidemiologische onderzoeken. Het overzichtsartikel van Chang C. Y. en Schiano T. D. bevat gegevens van 7 prospectieve en retrospectieve onderzoeken die gewijd zijn aan de studie van hepatotoxiciteit bij gebruik in de huisartsgeneeskunde [63]. Geen van hen onthulde een enkel geval van leverschade veroorzaakt door azithromycine. Pubmed bevat publicaties over slechts 4 gevallen van reversibele intrahepatische cholestase bij gebruik van azitromycine bij volwassen patiënten, van wie de meesten bijkomende risicofactoren hadden [64-67]. Bij kinderen zijn alleen gevallen van asymptomatische verhoging van leverenzymen beschreven [68].

In de FDA Spontaneous Adverse Reaction Reporting Database (AERS) bij patiënten die werden behandeld met azithromycine, werden 24 gevallen van DILI (19 bij volwassenen en 5 bij kinderen) geregistreerd voor de periode van 11/1/1991 tot 7/19/2000, in 5 van welke azitromycine werd gebruikt samen met potentieel hepatotoxische geneesmiddelen (paracetamol en / of NSAID's) [69]. Gedurende deze periode overschreed het aantal azithromycinevoorschriften de 200 miljoen. De incidentie van ernstige hepatotoxische reacties was dus minder dan 0,01 gevallen per 100.000 recepten (minder dan 1 geval per 10.000.000 recepten). Er zijn geen meldingen van ernstige DILI bij kinderen en adolescenten die met azitromycine werden behandeld in de WHO-database (VigiBase) [54]. Opgemerkt moet worden dat bij het analyseren van deze database slechts twee macroliden werden geïdentificeerd, waarvan het gebruik in verband werd gebracht met hepatotoxiciteit bij personen jonger dan 18 jaar: erytromycine en josamycine..

De FDA-website (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) bevat ook een document gewijd aan de analyse van postmarketingbijwerkingen die zijn geregistreerd bij het gebruik van azitromycine bij kinderen en adolescenten. De analyse is gebaseerd op gegevens van het AERS-systeem, dat berichten ontvangt van geneesmiddelenfabrikanten, medische en farmaceutische medewerkers en patiënten. In de periode van 10 juni 2005 tot 30 september 2009 ontving AERS meldingen van drie gevallen van ernstige DILI bij kinderen die azithromycine kregen, waarvan er één een levertransplantatie nodig was, maar er kon geen oorzakelijk verband met het geneesmiddel worden aangetoond. hiervan, aangezien alle patiënten andere factoren hadden die DILI konden veroorzaken, waaronder chronisch hartfalen, het gebruik van andere geneesmiddelen met hepatotoxische effecten en acute virale hepatitis.

Andere macroliden zijn, vanwege hun minder frequente gebruik, minder goed bestudeerd in farmaco-epidemiologische onderzoeken, maar bij gebruik worden ook DILI's beschreven, waaronder ernstige [71-73].

Van de aan macrolide verwante verbindingen baart het enige lid van de ketolidegroep, telithromycine, de grootste zorg in termen van het risico op hepatotoxiciteit. Een lichte tot matige stijging van de ALAT-spiegels bij het gebruik van dit medicijn werd zelfs in het stadium van pre-marketingonderzoeken geregistreerd. In het bijzonder werd in de III-fase van klinische onderzoeken een stijging van de ALAT-spiegels in de groep patiënten die telithromycine kregen significant vaker waargenomen dan in de placebogroep. Bij gebruik van het geneesmiddel in de medische praktijk zijn ernstige hepatotoxische reacties gemeld, waaronder die welke levertransplantatie vereisen en met een fatale afloop. Op basis van de analyse van postmarketinggegevens in de FDA-database, werd de frequentie berekend van meldingen van leverfalen bij het gebruik van telithromycine, namelijk 167 gevallen per 1 miljoen persoonsjaren [74]. Volgens de gegevens van de fabrikant komt door telithromycine geïnduceerde hepatitis voor met een frequentie van 7 gevallen per 10.000 behandelde patiënten [75]. Uit de analyse van spontane meldingen van bijwerkingen in de FDA-database bleek dat het risico op levertoxiciteit bij gebruik van telithromycine 82% hoger is dan bij gebruik van andere geneesmiddelen [76]. DILI veroorzaakt door telithromycine wordt gekenmerkt door het snel optreden van symptomen, waaronder geelzucht, koorts, buikpijn en, in sommige gevallen, ascites [10]. Van de 42 recent gemelde gevallen van hepatotoxiciteit ontwikkelden 25 geelzucht, 32 moesten in het ziekenhuis worden opgenomen, 14 werden gediagnosticeerd met ernstige DILI (graad 4 en 5), één patiënt kreeg een levertransplantatie en vier overleden [77]. Bij herbehandeling van telithromycine aan een patiënt die ongewenste effecten op de lever had tijdens de vorige behandelingskuur, trad een terugval van acute hepatitis op [78]. Vanwege hepatoxiciteit in de Verenigde Staten en de Europese Unie is het gebruik van het medicijn beperkt tot gevallen van buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie, waarvan de veroorzakers resistent zijn tegen andere antibiotica.

Fluoroquinolonen

Een matige stijging van de serum-ALAT-spiegels wordt gezien als een groepseffect van fluorochinolonen. Ernstige DILI's die worden waargenomen bij het gebruik van trovafloxacine en temafloxacine die uit de handel worden genomen, worden in verband gebracht met de aanwezigheid van een difluorfenylradicaal in hun structuur. Andere fluorochinolonen veroorzaakten zelden ernstige hepatotoxische reacties, zelfs wanneer ze werden gebruikt bij patiënten met initiële leveraandoeningen, waaronder langdurige behandeling als onderdeel van antituberculoseregimes [12, 79, 80].,

Gezien het grote gebruik van geneesmiddelen in deze groep, wordt aangenomen dat de frequentie van hepatotoxische reacties, vooral ernstige, bij het gebruik van fluorochinolonen erg laag is [11]. Volgens gegevens over geneesmiddelenbewaking in Frankrijk is de incidentie van hepatitis, necrose en leverfalen voor levofloxacine bijvoorbeeld minder dan 1 geval per 5 miljoen recepten [81]. Het risico op hepatotoxische reacties met moxifloxacine kan groter zijn. Klinische studies en farmacovigilantiegegevens suggereren dat verhoogde leverenzymen worden waargenomen bij ongeveer 1–5% van de patiënten [82]. De literatuur beschrijft minstens 9 sterfgevallen als gevolg van DILI bij gebruik van dit medicijn [10]. Gevallen van leverfalen, waaronder fatale afloop, zijn beschreven bij het gebruik van andere fluorochinolonen, in het bijzonder ciprofloxacine en levofloxacine. Hepatocellulaire laesies bij het gebruik van gemifloxacine zijn nog niet beschreven, maar aangenomen wordt dat dit voornamelijk te wijten is aan het korte verblijf op de markt [10].

Aminoglycosiden

Het potentieel voor intrinsieke hepatotoxiciteit in aminoglycosiden is laag of volledig afwezig [10], maar er zijn meldingen van geïsoleerde gevallen van ernstige DILI wanneer ze worden gebruikt [83]. Patiënten met een leverziekte hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van nefrotoxische reacties op aminoglycosiden [84].

Tetracyclines en glycylcycline

Intraveneuze toediening van hoge doses tetracyclines, zoals hierboven vermeld, wordt in verband gebracht met een hoog risico op hepatotoxiciteit, maar wanneer lage doses oraal worden ingenomen, veroorzaken geneesmiddelen in deze groep zeer zelden DILI. In één onderzoek was de incidentie van DILI 1 geval per 18 miljoen dagelijkse doses, in een ander - 3,7 gevallen per 100.000 gebruikers of 1,5 gevallen per 100.000 recepten [23, 85]. Microvesiculaire steatose is een kenmerkende leverschade veroorzaakt door hoge intraveneuze doses, cholestase met lage orale doses [10]. Minocycline, niet geregistreerd in de Russische Federatie, samen met nitrofurantoïne, veroorzaakt onder de antibacteriële geneesmiddelen meestal chronische auto-immuunhepatitis [86].

Bij gebruik van een vertegenwoordiger van de glycylcyclinegroep van glycylcycline tigecycline DILP die onlangs op de markt is verschenen, is deze nog niet beschreven [10].

Sulfonamiden en co-trimoxazol

Sulfonamiden en co-trimoxazol kunnen cholestase en levercelnecrose veroorzaken. In een case-control studie was de odds ratio om DILI met sulfonamiden te ontwikkelen 11,4, en het aantal ziekenhuisopnames per miljoen patiënten die een 10-daagse kuur kregen was 4,8 gevallen [56]. Het meest hepatotoxische medicijn in deze groep is sulfasalazine [10]. Volgens de resultaten van een Britse studie is de frequentie van bijwerkingen van de lever bij gebruik 1 op de 1000 consumenten en vergelijkbaar met die voor amoxicilline / clavulanaat [23]. De meeste hepatotoxische reacties van sulfonamiden zijn mild en verdwijnen vanzelf binnen enkele weken na stopzetting, maar er zijn ook ernstige bijwerkingen gemeld, waaronder gevallen van fulminant leverfalen met co-trimoxazol [87, 88]. Het risico op hepatotoxische reacties van sulfonamiden is hoger bij langzame acetylators [89].

Lincosamides

Het best bestudeerde medicijn in de lincosamidegroep is clindamycine. Het wordt gekenmerkt door een gemengd type leverschade [10]. Bij 50% van de patiënten is er een asymptomatische verhoging van de ALAT-waarden, die ondanks voortgezette behandeling weer normaal worden [2]. Ernstige DILI is zeldzaam [90].

Oxazolidinonen

Langdurige behandeling met linezolid heeft een enkel geval van ernstig leverfalen en melkzuuracidose gemeld; leverbiopsie bracht microvesiculaire steatose aan het licht [91]. Deze schade wordt in verband gebracht met een verminderde mitochondriale functie onder invloed van het medicijn [92].

Nitrofuranen

Het best bestudeerde medicijn in deze groep is nifurantoïne. Het kan acute (cholestatische of granulomateuze) hepatitis [56] of chronische auto-immuunhepatitis veroorzaken met de vorming van antinucleaire antilichamen, antilichamen tegen gladde spieren, hypergammaglobulinemie en typische histologische bevindingen [86]. De frequentie van DILI is laag - ongeveer 0,0003% [2]. Langdurig gebruik van het medicijn (meer dan 10 dagen) wordt als een van de belangrijkste risicofactoren beschouwd. De prognose is over het algemeen goed, in de regel leidt het stoppen van het medicijn tot een snelle verbetering. Hepatotoxische reacties worden voornamelijk bij vrouwen beschreven, maar dit wordt in verband gebracht met het overheersende gebruik van nitrofurantoïne voor de preventie en behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties bij deze categorie patiënten..

Andere antibacteriële medicijnen

Hyperbilirubinemie is de meest voorkomende bijwerking bij langdurig gebruik van fusidinezuur [93]. Het kan dosisafhankelijke cholestatische reacties veroorzaken, vooral bij intraveneuze toediening. Deze laesies zijn mogelijk gebaseerd op twee mechanismen van door geneesmiddelen geïnduceerde verslechtering van de galuitscheiding [94].

Nitroimidazolderivaten, waaronder het meest gebruikte medicijn van deze groep, metronidazol, worden zelden geassocieerd met hepatotoxiciteit, vooral ernstig. In de beschikbare literatuur is er slechts één rapport over de ontwikkeling van fulminant leverfalen bij gebruik bij een jonge vrouw met een voorgeschiedenis van geelzucht tijdens het gebruik van dit medicijn [95], evenals vier meldingen van matige of ernstige hepatotoxiciteit, waaronder een geval dat een levertransplantatie vereist vanwege massale subacute necrose. bij patiënten die het gecombineerde medicijn metronidazol en spiramycine kregen [73].

Bij gebruik van chlooramfenicol zijn zeldzame gevallen van cholestase en geelzucht gemeld. Aangezien het gebruik van het medicijn gedurende enkele decennia strikt beperkt is in de meeste landen vanwege ernstige hematologische reacties, is het niet mogelijk om het risico van zijn hepatotoxische reacties te beoordelen in farmaco-epidemiologische onderzoeken, die voornamelijk in Noord-Amerika en West-Europa worden uitgevoerd. Chlooramfenicol is een remmer van microsomale leverenzymen, dus het risico op hepatotoxiciteit kan toenemen bij geneesmiddelinteracties..

Een meer gedetailleerde beschrijving van hepatotoxische reacties bij gebruik van antibacteriële middelen is weergegeven in de tabel. (zie tabel "Frequentie en kenmerken van hepatotoxische reacties veroorzaakt door de meest gebruikte antibacteriële middelen [10]" op pagina 32-33).

Aldus kunnen antibacteriële geneesmiddelen, ondanks de relatief lage incidentie van hepatotoxische reacties, vooral ernstige, in het algemeen DILI veroorzaken. Bij het voorschrijven van antibiotica dient men rekening te houden met bekende risicofactoren, inclusief die welke kenmerkend zijn voor specifieke geneesmiddelen (zie tabel “Frequentie en kenmerken van hepatotoxische reacties veroorzaakt door de meest gebruikte antibacteriële middelen [10]” op pagina 32-33). In veel gevallen zijn hepatotoxische antibioticumreacties van idiosyncratische aard en kunnen ze niet worden voorzien, daarom is de belangrijkste maatregel voor de preventie van ernstige DILI de waakzaamheid van artsen en patiënten tegen de tekenen van hepatotoxiciteit en, in het geval van hun optreden - snelle stopzetting van het medicijn [10].

Literatuur

  1. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. et al. Door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging: een analyse van 461 incidenten ingediend bij het Spaanse register gedurende een periode van 10 jaar // Gastro-enterologie. 2005; 129: 512-21.
  2. Leitner J. M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoxiciteit van antibacteriële middelen: pathomechanismen en klinische // infectie. 2010; 38: 3-11.
  3. Mengoli M., Parmeggiani D., Mengoli M. C. et al. Geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit: klinische en biochemische kenmerken van 26 patiënten en een overzicht van de literatuur // Recenti Prog Med. 2011, juni; 102 (6): 253-260.
  4. Biour M., Jaillon P. Geneesmiddelgeïnduceerde leverziekten. Pathol Biol (Parijs). 1999; 47: 928-937.
  5. Bell L. N., Chalasani N. Epidemiologie van idiosyncratisch door geneesmiddelen geïnduceerd leverletsel // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337-347.
  6. Robles M., Toscano E., Cotta J. et al. Antibiotica-geïnduceerde levertoxiciteit: mechanismen, klinische kenmerken en causaliteitsbeoordeling // Curr Drug Saf. 2010, 2 juli; 5 (3): 212-222.
  7. Petronijevic M., Ilic K., Suzuki A. Geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit: gegevens uit de Servische farmacovigilantie-database // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011, april; 20 (4): 416-423.

Voor de rest van de referentielijst kunt u contact opnemen met de redactie.

E. A. Ushkalova *, doctor in de medische wetenschappen
E. A. Korovyakova **, kandidaat voor medische wetenschappen, universitair hoofddocent

* FGBU NTs AGiP genoemd naar academicus V.I. Kulakov van het ministerie van Volksgezondheid en Sociale Ontwikkeling van de Russische Federatie,
** RUDN, Moskou

Leverfalen

Algemene informatie

De lever vervult vele functies in het lichaam en is het "biochemische laboratorium" van het lichaam. Bij verschillende ziekten van dit orgaan of laesies (gifstoffen, toxines) ontwikkelt zich leverfalen. De term "leverfalen" wordt gebruikt om het symptoomcomplex te combineren dat samenhangt met verschillende aandoeningen van de leverfunctie, waardoor een discrepantie ontstaat tussen de behoeften van het lichaam en de functionele mogelijkheden van de lever..

De belangrijkste functies van de lever (ontgifting, synthetisch, regulering van metabolische processen) zijn in verschillende mate verstoord. Als de eiwitvormende functie van de lever afzonderlijk wordt verstoord, is dit een syndroom van hepatocellulair falen. Hepatocellulair falen wordt beoordeeld door het niveau van bloedalbumine. Als een of meer functies zijn aangetast, kan de functionaliteit worden gecompenseerd of overgaan tot de ontwikkeling van een coma. In dit opzicht is er geen eenduidige definitie van "leverfalen". Sommige auteurs beschouwen leverfalen als een schending van de functie, terwijl anderen geloven dat deze term alleen geldig is in het geval van de ontwikkeling van hepatische encefalopathie - een complicatie van gedecompenseerd leverfalen..

De reden voor de decompensatie van functies is massale necrose van hepatocyten met toxische, virale of ischemische schade aan de oorspronkelijk gezonde lever, of verergering van chronische leverziekte, wanneer, om welke reden dan ook (bloeding, leveroperatie voor cirrose of tumor), acute decompensatie van een chronische ziekte ontstaat. De ontwikkeling van leverfalen geeft aan dat meer dan 75-80% van de levercellen niet meer functioneren. De ontgiftingsfunctie van het orgaan is aangetast en een aantal giftige stoffen (indool, ammoniak, skatol, fenol, vetzuren) komen in de systemische circulatie en veroorzaken de ontwikkeling van encefalopathie en coma.

Leverfalen ontwikkelt zich meestal tegen de achtergrond van acute en chronische virale hepatitis. Op de tweede plaats van de oorzaken bij mannen is alcoholische leverschade met de ontwikkeling van cirrose. Acuut leverfalen bij vrouwen wordt voornamelijk geassocieerd met virale hepatitis E, vooral tijdens de zwangerschap, waardoor de mortaliteit tot 25% toeneemt. In dit artikel zullen we de symptomen van deze aandoening en de belangrijkste aanwijzingen voor het corrigeren ervan bekijken.

Pathogenese

De pathogenese van deze aandoening is gebaseerd op enorme schade aan levercellen (necrose), waardoor de functies van de lever en andere organen - voornamelijk het centrale zenuwstelsel, longen, nieren, hemodynamica, weefselperfusie en de ontwikkeling van metabole acidose - worden aangetast. Uiteindelijk ontwikkelt zich ernstig meervoudig orgaanfalen. Necrose is het resultaat van een hyperimmuunreactie op een schadelijke factor. Het proces breidt zich uit, waarbij een groot aantal gezonde hepatocyten betrokken is, en heeft het karakter van een kettingreactie met de ontwikkeling van enorme schade. De ernst van leverfalen hangt af van het aantal beschadigde hepatocyten en van de duur van hun dood. Als eerder werd aangenomen dat het mechanisme van de dood van levercellen bestaat in de ontwikkeling van necrose, wordt nu een ander mechanisme van hun dood overwogen en bestudeerd, namelijk apoptose (dat wil zeggen, zelfgeprogrammeerde celdood). Er werd onthuld dat bij ernstige celbeschadiging necrose ontstaat, en bij onbeduidende schade apoptose overheerst..

Omdat de lever deelneemt aan het metabolisme van koolhydraten, vetten en eiwitten, de synthese van vitamines wanneer de functie ervan verstoord is, veranderen al deze indicatoren. Stoornissen van het koolhydraatmetabolisme worden gekenmerkt door een neiging tot hypoglykemie, wat gepaard gaat met een afname van de hoeveelheid glycogeen in de lever. Hypoglykemie bij patiënten manifesteert zich door duizeligheid, zwakte en verschillende autonome stoornissen. Vetstofwisselingsstoornissen manifesteren zich door een schending van de synthese van triglyceriden, cholesterol, fosfolipiden, galzuren, lipoproteïnen. In het bloed neemt het gehalte aan lipoproteïnen en cholesterol af, en in de darm treedt een tekort aan galzuren op. Stoornissen van het eiwitmetabolisme manifesteren zich door een afname van albumine in het bloed, waarvan de synthese sterk wordt verminderd. Hun tekort leidt tot het optreden van hyperhydratatie van het weefsel en oedeem (met portale hypertensie verschijnen ascites). De synthese van α- en β-globulinen neemt ook af. Dysproteïnemie leidt tot een verlaging van de albumine-globuline-coëfficiënt.

De synthese van belangrijke stollingsfactoren wordt verstoord, wat leidt tot de ontwikkeling van bloedingen. De protrombine-index dient als een marker voor de ernst van leverfalen - hoe lager deze is, hoe ernstiger de schade. De synthese van transporteiwitten wordt verstoord, wat de ontwikkeling van ijzertekort en bloedarmoede door B12-tekort veroorzaakt. Ook de synthese van vitamines wordt verstoord, in het bijzonder vitamine A en B6. Hormonale stoornissen treden op als gevolg van een tekort aan transporteiwitten en in verband met een schending van de omzetting van hormonen in de lever.

Aangezien aminozuren niet worden gebruikt bij de eiwitsynthese, neemt hun hoeveelheid in het bloed toe (hyperaminoacidemie) en neemt hun uitscheiding in de urine toe (de nieren kunnen ze niet opnieuw opnemen en terug in de bloedbaan brengen). Hoe meer de leverfunctie is aangetast, hoe hoger het ammoniakgehalte in het bloed (dit is een giftig eindproduct van het eiwitmetabolisme), aangezien de lever het belangrijkste orgaan is voor de neutralisatie van dit product en zijn metabolisme niet naar de vorming van ureum brengt.

De verzwakking van de antitoxische functie komt tot uiting in een afname van de neutralisatie van ook giftige producten - indool, skatol, nitrobenzeen, fenol, putrescine, die uit de darmen komen. De verzwakking van hepatische macrofagen vermindert de barrièrefunctie van de lever: antigenen, microben, toxines en immuuncomplexen komen in de bloedbaan, daarom ontwikkelen dergelijke patiënten vaak infectieuze, allergische en immuunziekten. Toxemie ontwikkelt zich zelfs, vergezeld van hoge koorts, leukocytose, hemolyse van erytrocyten, nierfalen en het optreden van erosies in de darmen. Het effect van giftige stoffen op de hersenen (voornamelijk ammoniak) remt de processen daarin, waardoor hepatische encefalopathie ontstaat, die in coma verandert.

Classificatie

Afhankelijk van de ontwikkelingssnelheid is leverfalen onderverdeeld in:

  • Scherp.
  • Chronisch.

Acuut leverfalen wordt gekenmerkt door snel voortschrijdende schade en gaat gepaard met een hoog percentage sterfgevallen. Er is ook een andere term voor acuut leverfalen - "fulminant leverfalen", evenals "hyperacuut" en "subacuut". Ze duiden allemaal op een snel ontwikkelende disfunctie van een voorheen gezonde lever en de ontwikkeling van encefalopathie. De acute vorm manifesteert zich door ernstige coagulopathie (bloedstollingsstoornis) en verschillende gradaties van hepatische encefalopathie. Met een hyperacuut beloop verschijnen tekenen van encefalopathie 1-7 dagen na het begin van geelzucht, bij een acute verschijnt het 8-28 dagen en met een subacute - na 4-12 weken.

Acuut leverfalen ontwikkelt zich met virale hepatitis, vergiftiging met gifstoffen, industriële toxines, alcoholsurrogaten, medicijnen, herpesvirus en cytomegalovirus, Coxsackie-virus, bloedvergiftiging met leverabces, transfusie van niet-groepsbloed. Bij tijdige behandeling kan deze vorm omkeerbaar zijn..

Chronisch leverfalen treedt op bij cirrose van de lever, tumoren van dit orgaan. Chronische insufficiëntie is ook mogelijk bij elektrolytstoringen en ontwikkelt zich na portosystemische rangeeroperaties..

Het ontwikkelt zich langzaam - enkele weken of maanden. De aanwezigheid van provocerende factoren (alcoholgebruik, maagbloeding, gelijktijdige infectie, vermoeidheid, verwijdering van een grote hoeveelheid ascitesvloeistof of inname van hoge doses diuretica) veroorzaakt echter snel de ontwikkeling van hepatisch coma..

De volgende stadia van leverfalen worden onderscheiden:

  • Initieel (of gecompenseerd).
  • Ernstig (gekenmerkt door decompensatie van de leverfunctie).
  • Terminal.

Er zijn ook soorten:

  • Absoluut en relatief leverfalen (het verschijnt tegen de achtergrond van leveroverbelasting).
  • Totaal - daarmee nemen alle leverfuncties af.
  • Gedeeltelijk - er is een schending van bepaalde functies.
  • Klein leverfalen - treedt op zonder encefalopathie.
  • Groot leverfalen treedt op bij encefalopathie.

Oorzaken

De redenen voor de ontwikkeling van chronische insufficiëntie:

  • Cirrose.
  • Tumoren.
  • Parasitaire leveraandoeningen (alveococcosis).
  • Ernstige vormen van progressieve chronische hepatitis.
  • Scleroserende cholangitis.

Factoren die leverfalen veroorzaken bij chronische ziekten:

  • Alcoholgebruik.
  • Overmatige eiwitbelasting.
  • Lichaamsbeweging.
  • Vochtverlies door diarree, braken, diuretica nemen of ascitesvloeistof verwijderen.
  • Bloeden met de ontwikkeling van bloedarmoede en hypovolemie.
  • Bloedtransfusie.
  • Chirurgische ingrepen.
  • Benzodiazepine, antidepressiva, morfine gebruiken.

Als we het hebben over acuut leverfalen, dan wordt dit veroorzaakt door:

  • Medicijnen nemen. Hepatotoxisch zijn nitrofuranen, paracetamol, barbituraten, rifampicine, inhalatie-anesthetica, chloorpromazine, sulfonamiden.
  • Medicinale laesies verlopen op verschillende manieren: van een asymptomatische toename van leverenzymen tot acuut leverfalen en cirrose. Het is bekend dat een dagelijkse dosis paracetamol 10 g hepatotoxisch is, maar gevallen van nierfalen kunnen worden waargenomen bij gebruik van 3-4 g per dag. Gevallen van acuut leverfalen treden op tijdens behandeling met cefotaxim, ceftriaxon, cefazoline, cefuroxim en fluorochinolonen (ciprofloxacine, levofloxacine). De meest hepatotoxische van sulfonamiden is sulfasalazine. Meestal zijn hepatotoxische reacties bij het gebruik van sulfonamiden gemakkelijk, maar er zijn gevallen van fulminante insufficiëntie gemeld na gebruik van co-trimoxazol. Het is ook de moeite waard om te wijzen op de cytostatica die bij kankerpatiënten worden gebruikt en die vaak tot leverfalen leiden..
  • Vergiftiging met hepatotrope vergiften (tetrachloorethaan, fosfor, koolstoftetrachloride, tolueennitraten, arseen, dichloorethaan, chloroform).
  • Lever letsel.
  • Paddestoelvergiftiging.
  • Septische omstandigheden.
  • Ernstige brandwonden, septische abortus, shock.
  • Virale leverschade.
  • Auto-immuunhepatitis gekenmerkt door een snel voortschrijdend, ernstig beloop.
  • Trombose van de leveraders en slagaders.
  • Ischemische leverschade bij acuut myocardinfarct, hartstilstand en langdurige reanimatie.

Symptomen van leverfalen

Veel voorkomende symptomen van leverfalen die kenmerkend zijn voor mannen en vrouwen:

  • Geelzucht, dat is wanneer de lever bilirubine niet kan metaboliseren. Het uiterlijk wordt als een ongunstig teken beschouwd, omdat het wijst op uitgebreide schade aan het weefsel. Hoe hoger het bilirubinegehalte, des te ernstiger het tekort bij de patiënt.
  • Aardse grijze huidskleur met geelheid.
  • Slecht zicht in het donker, wat een aanwijzing is voor een verminderd vitaminemetabolisme.
  • Misselijkheid, braken, slechte eetlust, zwakte en vermoeidheid.
  • Hepatische handpalmen (palmair erytheem) - symmetrische roodheid van de handpalmen, vooral in het gebied van de wijsvinger. Als u hierop drukt, verdwijnt de roodheid en verschijnt deze snel weer nadat de belichting is gestopt.
  • Raspberry gladde tong als gevolg van papillaire atrofie.
  • Vasculaire asterisken - angiomen, waaruit kleine takken van vaten vertrekken in de vorm van stralen. Ze verschijnen op de huid van de nek, gezicht, schouder, handen en romp. Vasculaire sterretjes (genaamd telangiëctasieën) worden gedetecteerd op de slijmvliezen van de mond.
  • Een constante temperatuurstijging met gedecompenseerde cirrose wordt opgemerkt bij een derde van de patiënten. Dit komt door het binnendringen van bacteriën uit de darm via de portosystemische collateralen in de bloedbaan. In het terminale stadium van leverfalen kan bloedvergiftiging optreden..
  • De ontwikkeling van ascites wordt opgemerkt met progressieve fibrotische orgaanschade en de ontwikkeling van portale hypertensie. Ascites wordt ook in verband gebracht met verlaagde albuminespiegels.
  • Gastro-intestinale bloeding, neus, keel of bloeding op de injectieplaats.
  • Aritmieën (fibrillatie, ventriculaire extrasystolen), myocarditis, pericarditis, bradycardie, longoedeem duiden op gedecompenseerd leverfalen.
  • Lever geur.
  • Bewegingsstoornissen en psychische stoornissen zijn tekenen van het ontwikkelen van encefalopathie.
  • Nierfalen.

Er zijn ook geslachtskenmerken:

  • Bij mannen worden vergroting van de borstklieren (gynaecomastie, unilateraal of bilateraal), impotentie en testiculaire atrofie onthuld. Er is ook een vrouwelijke vorm van haargroei, het verdwijnen van haar op de borst, buik en kin. Dit komt door het feit dat de lever zijn vermogen verliest om oestrogenen te inactiveren en dat ze zich overmatig opstapelen bij mannen..
  • Symptomen bij vrouwen worden gekenmerkt door een afname van de groei van het schaamhaar, afname van het verlangen, atrofie van de baarmoeder en borstklieren en menstruele onregelmatigheden worden ook opgemerkt.

In de beginfase van leverfalen blijft de toestand van de patiënt bevredigend, er is sprake van onuitgesproken dyspepsie (misselijkheid, braken). Leverfunctie-indicatoren zijn enigszins veranderd. In een uitgesproken stadium verschijnen significante zwakte, geelzucht, koorts, dyspeptisch syndroom, hypovitaminose, oedeem, hemorragische manifestaties.

Gekenmerkt door diepe stofwisselingsstoornissen, dystrofische verschijnselen in verschillende organen, uitgesproken uitputting. Tekenen van een naderend hepatisch coma. In de terminale fase is er sprake van duidelijke zwakte, geelzucht, hepatische geur uit de mond, jeuk, oedeem, ascites. Ontwikkeling van septische koorts is mogelijk. Daarna ontwikkelt zich onderkoeling en daalt de bloeddruk. Reflexen worden verminderd, het gezicht wordt gemaskeerd, clonische krampen en spiertrekkingen. Het ademhalingsritme verandert, de reactie van de pupillen verdwijnt en precoma en coma ontstaan.

Precoma manifesteert zich door bewustzijnsverwarring, delirium, tremor van de handen en oogleden, spraakstoornissen, verhoogde reflexen, handschriftstoornis. Op het elektro-encefalogram vertraagt ​​het α-ritme en verschijnen σ-golven. Bij een hepatisch coma is het bewustzijn afwezig, het gezicht wordt maskerachtig, een levergeur verschijnt, de reactie op stimuli verdwijnt, er verschijnen clonische convulsies, de functie van sluitspieren is verstoord, de ademhaling stopt..

Analyses en diagnostiek

De diagnose van leverfalen is gebaseerd op biochemische klinische en elektro-encefalografische gegevens:

  • Verhoogde bilirubinespiegels (direct en indirect).
  • Verhogingen van AST-, ALT- en alkalische fosfatasespiegels.
  • Het gehalte aan reststikstof, ammoniak en andere giftige producten neemt toe.
  • Het gehalte aan albumine in het bloed neemt af.
  • Verhoogde thymol-test.
  • Verlaagt de niveaus van fibrinogeen, natrium, kalium en cholesterol.
  • Verlaagd aantal bloedplaatjes.
  • Verlaagde niveaus van stollingsfactoren.
  • Hypoglykemie door verhoogde insulinespiegels.
  • Serologische tests voor virale hepatitis.
  • Auto-immuun markers.

Soms wordt een instrumentele onderzoeksmethode gebruikt - hepatografie, die wordt uitgevoerd met de bereiding van Bengaals roze. Door hoe de snelheid en mate van absorptie door de lever van Bengalen Rose verandert, wordt een conclusie getrokken over de mate van leverfalen.

Behandeling van leverfalen

Behandeling voor deze aandoening omvat:

  • Behandeling van de onderliggende ziekte.
  • Infusietherapie voor het elimineren van volemische en water-elektrolytenstoornissen.
  • Verlaagd ammoniakgehalte in het bloed.
  • Behandeling van coagulopathie (gebruik een hemostatisch geneesmiddelanaloog van vitamine K-Menadion 300 mg per dag).
  • Bestrijding van hersenoedeem (diuretica via de mond en een osmotisch diureticum Mannitol intraveneus).
  • Beperking van de eiwitinname (eiwit is beperkt tot 30-40 g, vetten tot 60 g per dag en koolhydraten tot 200 g).
  • Bij acuut leverfalen wordt darmreiniging uitgevoerd om de opname van bederfproducten te verminderen. Intraveneuze vloeistoffen worden tot 3000 ml per dag geïnjecteerd. Het kan een glucoseoplossing zijn, Neohemodes, 30% Mannitol, Refortan, Gelofuzin, Stabizol. Om hemostasestoornissen te elimineren, wordt plasma getransfundeerd en in geval van bloedarmoede - erytrocytenmassa.

Bij virale hepatitis B worden nucleoside-analogen voorgeschreven: Lamivudine, Entecavir, Tenofovir, Telbivudine, die goede resultaten geven. Nucleoside-analogen worden voor een korte tijd voorgeschreven. In het geval van heprevirale hepatitis wordt behandeling met aciclovir (10-30 mg per kg lichaamsgewicht per dag) uitgevoerd. In het geval van leverfalen veroorzaakt door virale hepatitis A, E en C, wordt het niet aanbevolen om antivirale middelen voor te schrijven. In het geval van medicijnschade met paracetamol, wordt actieve kool voorgeschreven (1 g / kg lichaamsgewicht gedurende het eerste uur). Het wordt zo vroeg mogelijk voorgeschreven als er minder dan 4 uur zijn verstreken sinds de inname van paracetamol. Vervolgens schakelen ze over op de introductie van N-acetylcysteïne.

In het geval van paddestoelvergiftiging begint de behandeling met maagspoeling, de introductie van actieve kool via een sonde. Het bindt zich aan amotoxine (schimmelgif), waardoor de patiënt beter kan overleven. Vervolgens wordt infusietherapie uitgevoerd om de water-elektrolytsamenstelling van het bloed aan te vullen.

Bijkomende behandelingsmethoden omvatten de benoeming van hepatoprotectors op basis van silymarine - biologisch actieve stoffen van mariadistel. De werking van silymarine (preparaten Karsil, Darsil, Geparsil, Legalon, Silarsil) is gebaseerd op zijn vermogen om de opname van α-amanitine (het meest giftige toxine) door levercellen te weerstaan. Het medicijn is echter effectief als het binnen de eerste 48 uur na paddestoelvergiftiging wordt ingenomen. Silymarin wordt voorgeschreven in een dosis van 30-40 mg per kg lichaamsgewicht per dag, het verloop van de toediening is 3-5 dagen. Silymarine wordt vaak aangevuld met N-acetylcesteine..

Behandeling van leverfalen bij auto-immuunhepatitis omvat de benoeming van glucocorticosteroïden (prednisolon 40-60 mg per dag). Als de patiënt indicaties en mogelijkheden heeft voor vroege levertransplantatie, wordt deze zelfs tijdens het gebruik van glucocorticosteroïden uitgevoerd.

Bij chronisch leverfalen is het belangrijk:

  • Naleving van een dieet met beperkte proteïne 20-40 g per dag.
  • Toediening van glucose-oplossing.
  • Introductie van antibiotica (Neomycin, Vancomycin) in de darm, die de vorming van ammoniak door bacteriën in de darm onderdrukken.
  • Ontgiftingstherapie (tot 2,5-3 liter verschillende oplossingen).
  • Geneesmiddelen om ammoniak in het bloed te verminderen.

Hyperammoniëmie wordt waargenomen bij patiënten met chronische leveraandoeningen in het stadium vóór het begin van cirrose. Gezien de rol van ammoniak bij de ontwikkeling van hepatische encefalopathie, moeten medicamenteuze tactieken gericht zijn op alle schakels in de vorming en opname van ammoniak in de darm en de neutralisatie ervan in de lever en het bloed. Er zijn drie groepen medicijnen die zijn:

  • de stroom ammoniak uit de darm verminderen (disacchariden, niet-absorbeerbare antibiotica die microflora onderdrukken, darmreiniging);
  • het binden van ammoniak in het bloed (natriumfenylacetaat en natriumbenzoaat);
  • neutraliseren van ammoniak in spieren en lever (Hepa-Merz-preparaat met de werkzame stof L-ornithine-L-aspartaat).

Om de flora die ammoniak produceert te onderdrukken, worden antibiotica voorgeschreven (Vancomycin, Ciprofloxacin). Het gebruik van antibiotica wordt gecombineerd met hoge klysma's, die de dikke darm zoveel mogelijk reinigen. Darmsanering wordt uitgevoerd om stikstofhoudende stoffen te verwijderen, en het is vooral belangrijk als gastro-intestinale bloeding optreedt. Om het ammoniakgehalte in de darm te verminderen, wordt ook lactulose gebruikt (geneesmiddelen Duphalac, Normolact, Goodlak, Portalak), die oraal worden voorgeschreven tot 30-120 ml per dag of in het rectum worden geïnjecteerd).

Lactulose is een synthetische disaccharide die de activiteit van ammoniogene bacteriën remt en bijdraagt ​​aan een afname van ammoniak in de darm. Een medicijn dat het metabolisme van ammoniak verbetert - L-ornithine-L-aspartaat. Afhankelijk van de toestand van de patiënten kunnen deze medicijnen intraveneus (Ornilatex, Larnamine, Ornicetil) of binnenin (Ornithin-Canon, Hepa-Merz) worden voorgeschreven. De laatste wordt 3 g oraal 3 keer per dag gedurende een maand voorgeschreven en 10 dagen per maand gedurende nog eens drie maanden. Deze opstelling is effectief bij het verlagen van het ammoniakgehalte. Met de progressie van encefalopathie moeten patiënten een positie innemen met een verhoogd hoofdeinde, ze ondergaan tracheale intubatie. Intraveneuze mannitol wordt voorgeschreven om de intracraniale druk te verminderen.